ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria y desmielinizante en la cual se encuentra alterado el Sistema Inmunológico. Los Anticuerpos que formamos atacan a nuestra propia Mielina, por eso decimos que es una Enfermedad Autoinmunitaria. Aclararemos que la Mielina es la substancia que cubre nuestras Neuronas y sus prolongaciones llamados axones, así como los cables de una red telefónica se encuentran recubiertos por su envoltura.
"Es el propio sistema inmunológico de la persona el que por causas no conocidas ataca a la mielina, iniciando así un proceso de destrucción del sistema nervioso central, que da lugar a una discapacidad neurológica progresiva"
Se presenta usualmente entre los 20 a 40 años, es decir que es una enfermedad de los jóvenes y afecta a más de 2.500.000 personas en el mundo según datos de la Organización Mundial de la Salud. De todos modos no voy a referirme a su fisiopatología ni a los fenómenos inmunológicos y moleculares ya que se encuentran bien explicados en infinidad de reportes sobre el tema. Sí en cambio y en forma abreviada describiré los tipos de lesiones que se presentan.
Recientemente la National MS Society americana ha lanzado un proyecto llamado The Lesion Project para describir los tipos de lesiones posibles y desarrollar un modelo más preciso de como ocurren las cosas.
Se encontraron 4 grupos de lesiones diferentes pero no hay un consenso en cuanto al significado de este hecho. Algunos piensan que esto significa que la EM es realmente una familia de enfermedades. Otros piensan que las lesiones pueden cambiar de un tipo a otro con el tiempo o según el individuo. Las cuatro familias o "patterns" son los siguientes:
Clasificación extraída de Lesion Project de la National MS Society
(Sociedad Americana de EM)
- Patrón I: La lesión presenta células T y macrófagos alrededor de vasos capilares. Los oligodendrocitos están más o menos intactos y no hay signos de activación del sistema inmune (anticuerpos).
- Patrón II: La lesión también presenta células T y macrófagos alrededor de los capilares. Los oligodendrocitos también se preservan, pero aparecen signos de activación del complemento.
- Patrón III: Las lesiones son difusas y presentan inflamación. Los oligodendrocitos presentes están dañados (oligodendrogliopatía distal). Hay también signos de activación de la microglia y pérdida de MAG (proteína constituyente de la mielina, del inglés myelin associated glycoprotein). Las lesiones no rodean los vasos capilares y hay un anillo de mielina intacta alrededor de ellos. También aparece una remielinización parcial y apoptosis (muerte celular) de oligodendrocitos.
- Patrón IV: La lesión presenta bordes abruptos y oligodendrocitos desintegrados, con un anillo de mielina. Ausencia de oligodendrocitos en el centro de la lesión. No está activado el complemento ni hay pérdida de MAG.
Las formas limítrofes de la esclerosis múltiple también presentan lesiones incluidas en estos patrones. Así la Neuromielitis Óptica tendría lesiones mediadas por activación de complemento (patrón II). La Esclerosis Concéntrica de Baló mostraría pérdida de MAG según el patrón III y la EM progresiva primaria se correlacionaría con el patrón IV.
En las formas clínicas por la importancia que tiene en su evolución y predicción del curso de la enfermedad, la clasificación actual es la siguiente,
(aunque la forma benigna es controvertida) :
· EM con recaídas y remisiones: En esta forma de EM hay recaídas imprevisibles (exacerbaciones, ataques) durante las cuales aparecen nuevos síntomas o los síntomas existentes empeoran. Esto puede tener una duración variable (días o meses) y hay una remisión parcial e incluso una recuperación total. La enfermedad puede permanecer inactiva durante meses o años.
· EM benigna: Después de uno o dos brotes con recuperación completa, esta forma de EM no empeora con el tiempo y no hay incapacidad permanente. La EM benigna sólo se puede identificar cuando hay una incapacidad mínima a los 10-15 años del comienzo, e inicialmente habrá sido calificada como EM con recaídas o remisiones. La EM benigna tiende a estar asociada con síntomas menos graves al comienzo.
· EM secundaria progresiva: En algunas personas que tienen inicialmente EM con recaídas y remisiones, se desarrolla posteriormente una incapacidad progresiva en el curso de la enfermedad, frecuentemente con recaídas superpuestas.
· EM primaria progresiva: Esta forma de EM se caracteriza por la ausencia de ataques definidos, pero hay un comienzo lento y un empeoramiento constante de los síntomas. Se produce una acumulación de deficiencias e incapacidad que puede estabilizarse en determinado momento o continuar durante meses y años.
La EM RR (Recaída-Remisión) es la forma más común de EM en personas con menos de 40 años de edad y representa alrededor del 55% de las personas que padecen EM.
La EM primaria progresiva, si bien es una de las menos frecuentes es muy agresiva y suele evolucionar rápidamente al empeoramiento clínico.
El diagnóstico de la EM depende de la evaluación clínica y de los estudios complementarios. La evaluación clínica es esencial y se debe atender a los criterios internacionales. Los criterios más usados son los de Mac Donald, que son normativas que el médico debe seguir para llegar a un diagnóstico correcto. Los médicos consideran la posibilidad de una EM en personas jóvenes que desarrollan síntomas neurológicos de forma repentina, como visión borrosa, visión doble o alteraciones motoras o sensitivas. En consecuencia, para pronunciar un diagnóstico de EM se necesitan varios procedimientos, que comprenden las siguientes exploraciones:
- Historia clínica y Examen Neurológico.
El neurólogo busca alteraciones en las vías nerviosas y fundamentalmente visuales. Algunos de los signos neurológicos más comunes comprenden cambios en los movimientos oculares, coordinación de las extremidades, debilidad, equilibrio, sensación, habla y reflejos.
- Estudio de potenciales evocados auditivos, somatosensitivos y visuales. Cuando hay desmielinización, es posible que la conducción de mensajes por los nervios se haga más lenta. Los potenciales evocados miden el tiempo que le lleva a las diferentes partes del cerebro, tronco o médula, recibir un estímulo visual, verbal ó auditivo, incluso interpretar mensajes. Esto se hace colocando en la cabeza electrodos pequeños que registran las ondas cerebrales en respuesta a estímulos visuales y auditivos. Normalmente, la reacción del cerebro es casi instantánea pero, si hay desmielinización en el sistema nervioso central, puede haber una demora o incremento de la latencia. Esta prueba no es invasiva ni cruenta.
- Resonancia magnética nuclear. La resonancia magnética es uno de los estudios diagnóstico por imágenes más reciente. Logra imágenes anatómicas muy detalladas del cerebro y la médula espinal, señalando cualquier zona existente de lesiones o placas. Si bien es la única prueba en la que se pueden ver directamente las lesiones de la EM, no puede considerarse como concluyente en un 100% per sé, porque muchas otras enfermedades pueden producir imágenes semejantes.
- Punción lumbar y análisis del LCR. Es la extracción de líquido cefalorraquídeo de la columna introduciendo una aguja en la región lumbar. Luego se analiza si en él existen anomalías propias de la EM (incremento en la cantidad de proteína o formación de Bandas Oligoclonales (técnica de electroforesis muy específica y casi confirmatoria de la enfermedad)
Tratamientos y avances prometedores en el 2009-2010
Anualmente se realizan congresos que reúnen a los Neurólogos que se dedican a estudiar y realizar Investigación Clínica sobre nuevos avances en el tratamiento de la EM, conjuntamente con Sociedades que también se ocupan del tema.El ECTRIMS es el Comité Europeo para la Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple. El Congress of the European Committee for treatment and research in Multiple Sclerosis 2009 se realizó en Düsseldorf, Alemania.
El ACTRIMS es el Comité Americano para la Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple. El meeting 2009 fue en Atlanta, Georgia.
Lo actual y lo que viene:
Avonex NR:
Es un interferón beta 1A que se aplica una vez por semana, en forma intramuscular -por lo que es bastante práctico, pues el paciente tiene su semana libre de tratamiento-.
Los interferones son sustancias naturales producidas por el cuerpo que ayudan a combatir ataques de infecciones causadas por virus.
Los interferones son una familia de proteínas producidas por células del sistema inmune. Participan en la respuesta inflamatoria normal del ser humano. Existen tres subtipos: alfa (α), beta (β) y gama (γ). En la actualidad, a través de técnicas de ingeniería genética, se han logrado sintetizar copias de las formas endógenas. Específicamente para el manejo de la EM, se utilizan dos subtipos de IFN β: 1-a y 1-b.
El Avonex es una glicoproteína producida por tecnología DNA recombinante usando células ováricas de hámster. Su secuencia aminoacídica es igual a la del IFN β humano. Se utiliza en dosis de 6 MIU, presentes en 30 µg administrados por vía intramuscular una vez por semana.
Se desconoce la forma exacta en que el Interferón actúa en la EM, pero parece que el interferón modula el sistema inmunitario y evita así las recaídas o brotes de la EM.
El mecanismo de acción del IFN β en la EM es poco conocido. Dentro de las propiedades inmunomoduladoras del IFN β está la capacidad de inhibir la síntesis de interferón γ, aumentar la actividad inmunosupresora e inhibir la expresión del complejo de histocompatibilidad tipo II en la superficie de las células presentadoras de antígenos, todos mecanismos que probablemente limitan la respuesta inflamatoria a nivel de los focos de desmielinización. Otros mecanismos de acción posibles son la potenciación de la actividad cortico-esteroidal y la disminución del efecto del Factor de Necrosis Tumoral, de acción tóxica sobre los oligodendrocitos.
Se han realizado varios ensayos clínicos en el que se demuestra que el Interferón β 1A en dos años de tratamiento reduce las recaídas. En el primer estudio sobre EM R-R, el porcentaje de pacientes que desarrollaron progresión de la incapacidad al final del período de dos años fue del 35% en los pacientes tratados con placebo y del 22% en los pacientes tratados con Interferón. En el segundo estudio se demostró que no existen diferencias entre las dos dosis en términos de eficacia. En el tercer estudio, en pacientes con un único ataque de desmielinización, el riesgo estimado de experimentar un segundo episodio fue inferior en los pacientes que se aplicaban interferón β 1a que en los pacientes que tomaban placebo. Con Interferón, el riesgo de experimentar un segundo episodio fue del 21% en 2 años y del 35% en 3 años, mientras que el riesgo con placebo fue del 39% en 2 años y del 50% en 3 años. Con respecto a los eventos adversos reportado con más frecuencia son síntomas pseudo gripales, como mialgia (dolor muscular), fiebre, escalofríos, sudoración, astenia (debilidad), dolor de cabeza y náuseas. Estos síntomas disminuyen con el tratamiento prolongado.
El futuro de este tipo de Interferón está en lograr a corto plazo una forma de aplicación quincenal o mensual.
Rebif NR:
Es un Interferón β 1A de aplicación subcutánea que requiere 3 inyecciones semanales.
Es una glicoproteína de similares características fisicoquímicas y forma de elaboración que el Avonex. Se presenta en 22 ó 44 µg en 0.5 cc para inyección subcutánea. La dosis eficaz es 22 ó 44 µg tres veces por semana (2).
Hay una fórmula nueva para evitar los habituales eventos adversos pseudo gripales y las reacciones cutáneas dolorosas e inflamatorias.
Copolímero-Acetato de Glatiramer (AG)-Copaxone-
El Copolímero es un producto sintético formado por Alanina, Glicina, Glutamina y Tirosina. El AG se presentó como una alternativa a los Interferones. Lo cierto es que en distintos ensayos clínicos demostró estar a la altura de los beneficios otorgados por el Interferón β 1A .
El AG modifica el proceso inmune responsable de la patogénesis de la Esclerosis Múltiple. Se desconoce el mecanismo exacto de su acción, aunque se especula que actúa como señuelo de los anticuerpos producidos localmente. Estos anticuerpos, entre ellos algunos tipos de células T, pueden ser neutralizados antes de que ocasionen lesiones tisulares en el sistema nervioso central.
El estudio más largo realizado fue de dos años, doble ciego y llevado a cabo en EEUU con 251 pacientes con una EM con Recaída y Remisión (EDSS basal 0-5). El tratamiento consistía en inyecciones subcutáneas diarias de 20 mg de Acetato de Glatiramer o placebo. El objetivo primario era prevenir las recaídas anuales, las cuales se redujeron en un 29% en el grupo que recibió tratamiento activo. También hubo una reducción en el porcentaje de pacientes que se mantuvieron libres de recaídas y en el tiempo medio de la primera recaída. Se evidenció un efecto favorable estadísticamente significativo en la progresión del EDSS (Escala de Discapacidad Motora). Las observaciones durante la fase de extensión indicaban que el beneficio clínico del Acetato de Glatiramer se mantenía. Durante algunos años han faltado datos de resonancia, pero se han presentado datos preliminares de un estudio reciente, doble ciego, controlado con placebo, durante nueve meses, donde el Acetato de Glatiramer fue favorable.
Los eventos adversos del Acetato de Glatiramer son normalmente leves,
incluyen reacciones locales en el punto de inyección así como el inconveniente de ser aplicado en forma subcutánea diariamente. Si bien esto lo podemos ver como una complicación para su uso, se debe explicar al paciente que el AG presenta dos aspectos que aventajan al Interferón. El primero es que no se presenta el Síndrome Pseudo-gripal que sí tienen los Interferones. El segundo aspecto es de muchísima importancia, los Interferones en ocasiones hacen que el organismo que lo recibe produzca anticuerpos en contra del Interferón –Anticuerpos Neutralizantes- El AG no presenta este inconveniente o si los presenta no parece tener importancia sobre su efecto terapéutico.
En el Congreso ECTRIMS de este año se presentaron algunos trabajos muy interesantes y prometedores. Algunos Trials o Estudios de Investigación Clínica que merecen la pena tenerlos en cuenta:
Natalizumab-Tysabri-:
Es un Anticuerpo Monoclonal, nueva generación de medicamentos biológicos que también se utilizan en otras enfermedades (Enfermedad de Alzheimer, leucemias) y tienen un futuro promisorio. El premio Nóbel 1984 fue para Kholer y Milstein por desarrollar la técnica para fabricar Anticuerpos Monoclonales.
El 11 de Septiembre los datos presentados en el 25 Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), reportan el potencial de NATALIZUMAB para redefinir con éxito la terapia de EM. Estos datos son de estudios de observación y de análisis retrospectivos del ensayo clínico de la fase III AFFIRM, demostrando que:
- Mejora de manera significativa las medidas de discapacidad física y cognitiva.
- Estimula la regeneración, reparación o estabilización de los daños a la vaina de mielina, que pueden causar algunos de los síntomas observados en pacientes con EM, medida por la tecnología de RM avanzada.
NATALIZUMAB es el primer tratamiento para EM aprobado con datos reportados que sugieren que algunos signos de la progresión de la EM se pueden parar, tanto si se mide por evaluación clínica, radiológica o comunicadas por el paciente.
Los resultados actualizados del estudio demostraron que promueve la regeneración y la estabilización de los daños causados a la vaina de mielina, medida por Voxel-Wise (MTR VWMTR), una avanzada tecnología de resonancia magnética, en comparación con aquellos que reciben interferón beta-1A IM y sujetos sanos.
El Natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad α-4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el Natalizumab se une a la integrina α4-β1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares
1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El Natalizumab bloquea la interacción de la integrina α4-β7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del
endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del Natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión α4 con sus ligandos en la
matriz extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, el Natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados.
Estos datos son impactantes pues parece el Fármaco ideal, pero tengamos en cuenta que el Natalizumab puede incrementar el riesgo de desarrollar Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), una infección viral oportunista del cerebro. Otras reacciones adversas graves que han ocurrido en pacientes tratados incluyen reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, anafilaxia).
Fueron reportados 13 casos de Leucoencefalopatía Multifocal progresiva (LMP) en 52.000 pacientes tratados mundialmente. El Natalizumab se encuentra en período de farmacovigilancia. El riesgo de una LMP sería luego de 18 meses de tratamiento de 1/1000. Estará disponible en nuestro país a partir de Abril de 2010.
Daclizumab:
Es un nuevo anticuerpo monoclonal inmunosupresor que ha mostrado conseguir una reducción significativa en el número de nuevas lesiones realizadas con gadolinio, así como en el número de lesiones ya establecidas que aumentaban de tamaño, también objetivadas mediante esta técnica de resonancia magnética, en el tratamiento de pacientes con Esclerosis Múltiple. Estos parámetros fueron la variable principal de eficacia en el estudio CHOICE, un ensayo en fase II.
El Daclizumab DCI es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido para unirse específicamente al receptor IL-2 en los linfocitos T activados. El bloqueo de este receptor impide la unión de la interleuquina, inhibiendo la cascada de eventos proinflamatorios observados en los pacientes con Esclerosis Múltiple. En el estudio CHOICE la dosis utilizada para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple fue de 2 mg/kg administrados por vía subcutánea cada dos semanas.
Fingolimod:
Potente inmunosupresor, disminuye la actividad inflamatoria y la producción linfocitaria (Linfopenia). La Linfopenia que produce es de menor duración que el Cladribine, el cual mencionaremos después. La principal virtud del fármaco es que es vía oral lo que mejoraría la adherencia al tratamiento.
El FTY720 (FL) se une al receptor tipo 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P1) en una proporción de los linfocitos circulantes y los atrapa de forma reversible en los ganglios linfáticos. Como consecuencia, el FTY720 disminuye el número de los linfocitos T activados que circulan a la sangre y al sistema nervioso central (SNC), lo que reduce la neuroinflamación y el daño de la mielina en el cerebro y en la médula espinal. Durante el tratamiento con FTY720(FL), muchos componentes de la función normal de los linfocitos no se afectan y se pueden activar como parte de la respuesta inmunitaria en los ganglios linfáticos y en otros tejidos. El desarrollo del FTY720 ha estado a cargo de Novartis Pharma.
Los datos, presentados en la reunión de la American Association of Neurology (AAN) indican que los dos grupos de pacientes que tomaron FTY720 (1,25 mg y 5 mg) que habían experimentado una reducción superior al 50% de la tasa de recidiva anualizada durante los seis primeros meses de estudio en comparación con el placebo mantuvieron esta tasa de recidiva baja durante la extensión posterior de 12 meses.
El FL aún no está a la venta en Argentina aunque según datos estaría a mediados o fin del 2010.
Cladribina:
Potente Inmunosupresor, disminuye la cantidad de Linfocitos circulantes en forma casi irreversible , por lo que presenta infinidad de eventos adversos por inmunodeficiencia. El ensayo clínico es el Clarity. La división biotecnológica de la compañía químico farmacéutica alemana Merck, ha anunciado resultados del estudio CLARITY en Fase III, controlado por placebo, con una duración de dos años (96 semanas), utilizando comprimidos de Cladribina (formulación oral) para tratar pacientes con EM a recaídas y remisiones. Los resultados de este ensayo muestran que el tratamiento de curso corto anual con comprimidos de Cladribina proporciona una reducción significativa de la tasa de brotes, la progresión de la discapacidad y las lesiones cerebrales, así como un aumento notable de la proporción de pacientes que permanecieron sin brotes.
Los resultados han sido presentados por primera vez, como vía oral, durante el 61 Congreso Anual de la American Academy of Neurology (AAN) en Seattle, WA (EE.UU)
El Cladribine es un antineoplásico utilizado actualmente en cierto tipo de Leucemias pero en forma inyectable. Este producto se acumula fosforilado en el interior de los linfocitos y monocitos dañando su ADN y provocando destrucción celular. El producto es un potente inhibidor de la producción linfocitaria y fundamentalmente de larga duración. La inmunosupresión se prolonga en el tiempo a pesar de abandonar el tratamiento a diferencia del Fingolimod en que la acción inmunosupresora es rápidamente reversible al abandonar la toma.
Teriflunomide:
Droga oral que suprime la proliferación de linfocitos T y B. Se absorbe y metaboliza a A771726. Demostró su utilidad en la encefalitis alérgica experimental.
Laquinimod:
Droga oral que inhibe de manera potente el sistema inmunológico.
Acido Fumárico (fumarato BG2):
Es un inmunomodulador oral que comenzó a ser usado en la psoriasis.
Sirolimus:
Producto oral derivado de la bacteria Streptomyces hygroscopicus, que se une a la proteína FKB12 y bloquea la cascada de activación de las kinasas, inhibiendo el metabolismo celular.
La lista podría continuar pero ya contiene los nombres más importantes.
No quiero dejar de transmitir que si bien las nuevas terapias son en algunos casos mucho más eficaces también implican nuevos riesgos.
En el INBA estamos realizando Investigación Clínica y sabemos que esos riesgos deben ser bien evaluados teniendo en cuenta la progresión de la enfermedad y la forma clínica a la que nos estamos enfrentando.
En esa lucha estamos nosotros, los médicos, los Investigadores, los que diariamente nos enfrentamos a ese misterio que se llama Inmunología, al misterioso funcionamiento molecular en donde los anticuerpos son protagonistas de esta novela que a veces nos parece de ficción. Pero el actor principal es el paciente el que lleva esa carga llamada EM con la que debe convivir el resto de su vida. Nosotros no podemos ni debemos olvidarlo.
2009
Dr. Jorge Luis de las Casas
Médico Neurólogo
Research associate del INBA
American Academy of Neurology Member
Movement Disorder Society Member
I.N.B.A. Instituto de Neurologia Buenos Aires .
www.neurologiainba.com.ar
